【粒度】是現(xiàn)在研發(fā)與生產(chǎn)混懸型眼用制劑的技術(shù)瓶頸

        混懸型的眼用制劑在《本草綱目》中已有許多方劑收載。其中混懸液中微粒的大小，對(duì)刺激眼粘膜，甚至損傷組織，或影響制劑的均勻性、穩(wěn)定性、生物利用度，都有著決定性的影響。因此，《中國(guó)藥典》2015年版四部制劑通則中眼用制劑[粒度]就規(guī)定：含飲片原粉的眼用制劑和混懸型眼用制劑，照粒度和粒度分布測(cè)定法測(cè)定，每個(gè)涂片中大于50um的粒子不得超過(guò)2個(gè)（含飲片原粉的除外），且不得檢出大于90um的粒子。 此標(biāo)準(zhǔn)涉及到混懸型滴眼劑和混懸型眼膏劑等。 制訂該標(biāo)準(zhǔn)的原因是，我國(guó)現(xiàn)有的中藥飲片或固體粉碎往往釆用各型固體粉碎機(jī)，操作上達(dá)到工藝極細(xì)粉的要求已到極-致，也只能過(guò)九號(hào)篩（75um+-4.1um）已是藥典工藝標(biāo)準(zhǔn)中的最小篩孔內(nèi)徑了，但也超過(guò)了[粒度]50um的制劑標(biāo)準(zhǔn)。如果選用或使用的固體粉碎設(shè)備不當(dāng)，往往造成大量的金屬脫落，因此，中國(guó)藥典在眼用制劑通則中對(duì)半固體制劑又規(guī)定了 [金屬性異物] 的檢查及其標(biāo)準(zhǔn)。由此可見(jiàn)，采用何種固體（粉碎）分散 技術(shù)，成為是否符合我國(guó)眼用制劑生產(chǎn)中[粒度]質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵。

     采用高壓均質(zhì)機(jī)技術(shù)在生產(chǎn)、研發(fā)眼用中藥制劑中的現(xiàn)實(shí)意義

1. 對(duì)現(xiàn)行眼用制劑制法（工藝標(biāo)準(zhǔn)）中沿用的固體粉碎技術(shù)進(jìn)行改革，采用高壓均質(zhì)機(jī)技術(shù)提高產(chǎn)品的質(zhì)量水平。

2. 研制生產(chǎn)新產(chǎn)品。歷史上由于無(wú)法將中藥制成適宜粒徑的細(xì)粉粒（50~1um），因此束縛了許多可以設(shè)想的眼用制劑的制備方式，采用較多的仍是浸出提取繼而制劑的模式。但許多有效成分不是水溶性的，或較難浸出提??；即使制取了提取物，但仍無(wú)法溶于水或小于50um粒徑均勻分散在制劑中。如采用高壓均質(zhì)機(jī)這些困難都能解決。

（1). 不妨先開(kāi)展將中藥飲片原粉直接制成混懸型眼用制劑的觀察研究。 中藥飲片原粉的混懸型眼用制劑是中醫(yī)藥的傳統(tǒng)之一，也是符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)的制劑?，F(xiàn)代中藥基礎(chǔ)研究表明每味中藥里有效成分不是單一的一種，甚致都不是同一類的有效部位，不同成分溶解性不同，臨床上表現(xiàn)出來(lái)的藥效，實(shí)際上是多種有效成分共同作用的結(jié)果，因此飲片原粉混懸型眼用制劑使用至今。

（2）.循序漸進(jìn)完成中藥眼用制劑的研發(fā)工作。 開(kāi)發(fā)一個(gè)眼用制劑，要完成許多項(xiàng)目的研究，但核心是有效成分及其濃度。 除礦物類外，中藥里的有效成分主要存在于細(xì)胞里。傳統(tǒng)的中藥臨床應(yīng)用有兩種基本模式，一是粉碎成粉末入藥，一是浸出提取后入藥。這兩種模式都是在細(xì)胞不破碎的條件下，將成分從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外發(fā)揮治療作用，這是形成傳統(tǒng)的中藥治療作用的制劑基礎(chǔ)。中藥的細(xì)胞里有那些有效成分（種類、數(shù)量），又轉(zhuǎn)移了多少出來(lái)發(fā)揮作用，傳統(tǒng)中藥學(xué)沒(méi)有研究，但現(xiàn)代中藥制劑又必需依據(jù)這些數(shù)據(jù)開(kāi)展制劑研究。

 現(xiàn)代中藥基礎(chǔ)研究是以成分與藥理作用為核心，分三個(gè)層次（飲片、有效部位、有效單體成分）和四個(gè)水平（整體、組織器官、細(xì)胞亞細(xì)胞、分子）展開(kāi)，至今已積累了大量資料。現(xiàn)代中藥成分分析水平基本上滿足了現(xiàn)代中藥成分研究的需要，不少方法與數(shù)據(jù)被藥典所采用，在保障中藥的安-全性與有效性上作為了指標(biāo)。現(xiàn)代對(duì)中藥的研究成果、分析方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為我們研究開(kāi)發(fā)新藥提供了理論、技術(shù)基礎(chǔ)。

 研發(fā)中藥新藥，基本指導(dǎo)思路是繼承與發(fā)展。因此，首先要以傳統(tǒng)的中藥應(yīng)用模式建立一個(gè)樣板開(kāi)始對(duì)照研究。為了保持傳統(tǒng)又更貼近現(xiàn)代，眼用制劑中以不破碎細(xì)胞為標(biāo)準(zhǔn)，即粒徑全部小于50um，其中小于1um的不超過(guò)5%為實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，用高壓均質(zhì)機(jī)以水為溶劑制成新藥（傳統(tǒng)）樣品（即以上（1）內(nèi)容）。

 對(duì)穩(wěn)定的該樣品，和與其使用的原料飲片，采用平行方法制成的全部粒徑小于0.1um的混懸液進(jìn)行以下處理：a. 制成離心后的澄明液；b . 離心后的沉淀物。如此共制成四份檢品進(jìn)行成分分析：指紋圖譜，具有條件檢測(cè)的有效成分含量測(cè)定。

新藥（傳統(tǒng)）樣品進(jìn)行臨床療效觀察研究。

新藥（傳統(tǒng)）樣品與原料飲片混懸液開(kāi)展藥理學(xué)（藥效）有關(guān)項(xiàng)目的對(duì)照實(shí)驗(yàn)室研究。

    結(jié)合有關(guān)中藥成分藥理研究文獻(xiàn)，與上述全部數(shù)據(jù)綜合分析，以設(shè)計(jì)產(chǎn)品提高療效方案，實(shí)施產(chǎn)品升級(jí)。

附例：制備菊花混懸滴眼液用于治療白內(nèi)障的探討

白內(nèi)障是世界上首位致盲因素，也是我國(guó)第一位的致盲眼病，在美國(guó)85歲以上的老人中患病率占95%。 現(xiàn)代對(duì)白內(nèi)障的發(fā)病機(jī)制形成了一定的理論，如白內(nèi)障的氧化損傷學(xué)說(shuō)，糖尿病性的白內(nèi)障的滲透壓學(xué)說(shuō)，蛋白質(zhì)糖基化學(xué)說(shuō)等。老年性白內(nèi)障誘因有：長(zhǎng)期紫外線照射，維生素缺乏，糖、鈣、微量元素代謝紊亂等等。其中在病理過(guò)程中產(chǎn)生的各種氧自由基不能及時(shí)消除，對(duì)眼部各組織、上皮細(xì)胞及其DNA的損傷是主要病機(jī)。

菊花在我國(guó)已有三千多年的藥食兩用歷史，菊花平肝明目的功能不僅用于各種口服藥 ，其浸出液也用于眼用制劑中。 現(xiàn)代對(duì)菊花作用于晶狀體的基礎(chǔ)藥理實(shí)驗(yàn)研究表明：菊花能通過(guò)提高晶狀體中多種過(guò)氧化物還原酶的活性和非酶性抗氧化物的含量，消除各類過(guò)氧化物，減少氧化損傷。 提高受損傷的牛晶體上皮細(xì)胞的活性，顯著降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、降低cAMP水平而升高cGMP水平，說(shuō)明菊花可通過(guò)[Ca離子]、cAMP/cGMP信號(hào)系統(tǒng)調(diào)節(jié)生物學(xué)效應(yīng)。此外菊花的降血脂、抑制血管平滑肌細(xì)胞凋亡、抗-炎、抗病原微生物等藥理作用對(duì)眼病也具治療作用。

分析菊花中相關(guān)的有效成分如綠原酸、3，5一O一二咖啡?；鼘幩幔ó惥G原酸A）、木犀草苷、（該三種成分在藥典中有含測(cè)指標(biāo)），刺槐素、槲皮素、黃芩素、橙皮苷、芹菜苷以及菊花多糖等成分，除了有抗自由基，防止脂質(zhì)過(guò)氧化作用外，一般還具有抗-炎、抗病原微生物等作用。其中，綠原酸還有調(diào)節(jié)體內(nèi)電介質(zhì)平衡，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用；芹菜苷元對(duì)DAN損傷有保護(hù)作用；槲皮素對(duì)高糖狀態(tài)下的周細(xì)胞有保護(hù)作用，對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞RPE有保護(hù)作用，對(duì)晶狀體變性蛋白有保護(hù)作用等等?？梢?jiàn)菊花對(duì)眼病的治療作用是通過(guò)所含有效成分的綜合效應(yīng)而達(dá)到的。 目前還是缺乏以減少氧化損傷為主治療白內(nèi)障的眼用制劑。由于菊花對(duì)白內(nèi)障有治療作用的藥理資料比較豐富完整，先展開(kāi)菊花單味藥治療白內(nèi)障的眼用制劑的研發(fā)已具備了條件。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，眼用制劑是局部用藥，往往需治療的部位就是施藥部位，因此藥劑中有效成分及其濃度是關(guān)鍵因素，對(duì)方中主要中藥做全-面了解、研究是十分必要的。 將菊花（單味）混懸滴眼劑 按上述研究程序完成第一期的制劑研究后，可能產(chǎn)品升級(jí)的方案有：

1. 菊花制成1~50um粒徑的單味，或添加其他中藥浸出液（物）制成復(fù)方的混懸型眼用制劑。 2. 菊花制成0.1um粒徑的單味，或添加其他中藥浸出液（物）制成復(fù)方的混懸型眼用制劑。 3. 菊花提取的水溶性浸出物加有機(jī)溶媒提取的總黃酮提取物制成的單味，或添加其他中藥浸出液（物）制成的復(fù)方的混懸型眼用制劑。

如有需要也可將水不溶性提取物制成脂質(zhì)體分散在眼用制劑中。

由此可見(jiàn)高壓均質(zhì)技術(shù)在研發(fā)、生產(chǎn)中藥混懸型眼用制劑中發(fā)揮著重要作用。

了解更多，請(qǐng)下載全文：http://xiayixinwen.com/pdshowtwo/loadshow_11016952.html  。

或請(qǐng)加QQ：695231972，或請(qǐng)聯(lián)系15221020121，歡迎洽談。

PhD均質(zhì)機(jī)，高壓均質(zhì)機(jī)，進(jìn)口均質(zhì)機(jī)，納米混懸劑，細(xì)胞破碎儀